2009 metais buvo nežymiai atnaujintas. Įmontuota atnaujinta trijų litrų benzininio variklio V6 versija turinti 231 AG ir modernizuotas šešių ir aštuonių cilindrų dyzelinis variklis. Išoriniai pokyčiai apima: žibintai su LED juostelės, LED galinių žibintų modernizavimas, griežtas priekinis bamperis su LED gabaritinėmis lempomis ir nauja dujų išmetimo sistema. Be to, po šio atnaujinimo, automobilis gavo su "Split View" funkcionalumą, kurio dėka vairuotojas ir priekyje sėdintis keleivis viename ekrane, įtaisyto ant priekinio skydelio centre, gali pamatyti skirtingus Vaizdus.
Mercedes Benz W221 paveldėjo keletas naujų saugumo galimybių iš naujosios Mercedes Benz E-klasės sedano. Tai sekimo sistema, "negyvas" zonos įspėjimas, kelio ženklų atpažinimas, "protingų" žibintų funkcija, kuri atpažįsta besiartinantį automobilį ir reguliuoja šviesos spindulį, kad būtų išvengta dvigubo apšvietimo ir apakinimo, nuovargio sistema, kuri įspėja vairuotoją, taip pat naują „Adaptive Cruise Control“ versiją su skubios pagalbos funkcija stabdymo avariniu atveju.
